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Forschung der AG Eckhardt

Biosynthese und Funktion der Sphingolipide myelinisierender Zellen und ihre pathologische Rolle in humanen Leukodystrophien

Oligodendrocyten im zentralen und Schwannzellen im peripheren Nervensystem sind hoch spezialisierte Zellen, die große Plasmamembranausläufer produzieren. Diese bilden die Myelinscheide, eine essentielle Voraussetzung für die schnelle saltatorische Erregungsleitung von Neuronen. Erkrankungen, die die Funktion des Myelins beeinträchtigen, haben daher meist sehr gravierende Konsequenzen für die Patienten.

Myelin hat eine sehr charakteristische Protein- und Lipidzusammensetzung, um seine Funktionen zu erfüllen. Allerdings ist bisher nur ansatzweise bekannt, welche spezifischen Aufgaben die einzelnen Proteine und vorallem die Lipide haben. Myelin ist besonders reich an zwei Sphingolipiden, die in anderen Zelltypen des Nervensystems nicht oder nur in geringer Menge vorkommen: Galactosylceramid und Sulfatid (3-O-Sulfogalactosylceramid), welches durch Sulfatierung aus Galactosylceramid gebildet wird.

In der lysosomalen Speichererkrankung Metachromatische Leukodystrophie (MLD) kommt es, aufgrund eines genetischen Defekts im ASA-Gen, zu einer zunehmenden Akkumulation des Sphingolipids Sulfatid im Nervensystem, aber auch anderer Organe. Das ASA-Gen kodiert für das lysosomale Enzym Arylsulfatase A (ASA), welches die Aufgabe hat, überschüssiges Sulfatid abzubauen. Akkumuliert Sulfatid im Nervensystem resultiert eine zunehmenden Demyelinisierung, die mit diversen neurologischen Symptomen einhergeht. Um die molekulare Pathogenese der MLD zu verstehen, haben wir verschiedenen Tier- und Zellkulturmodelle (ASA-defiziente Mäuse) entwickelt. Diverse biochemische, molekularbiologische, histologische und zellbiologische Methoden werden bei der Analyse dieser Modellsysteme eingesetzt.

Die Sphingolipide des Myelins weisen strukturelle Besonderheiten auf, die in anderen Zelltypen des Nervensystems nicht oder wesentlich seltener zu finden sind. Hierzu zählen die besonders langen Fettsäurereste und deren Modifikation durch Hydroxylierung. Veränderungen in diesen Strukturen können die funktionellen Eigenschaften des Myelins beeinträchtigen und zu Demyelinisierung aber auch axonaler Degeneration führen. Wir sind insbesondere an der Bedeutung der 2-Hydroxylierung von Sphingolipiden in myelinisierenden Zellen interessiert. Deren Synthese wird katalysiert durch die Fettsäure-2-Hydroxylase (FA2H; Fatty Acid 2-Hydroxylase). Mutationen im humanen FA2H-Gen verursachen eine seltene Leukodystrophie mit spastischer Paraplegie. Die molekulare Pathogenese diese Erkrankung aber auch die physiologische Funktion von hydroxylierten Sphingolipiden untersuchen wir mittels FA2H-defizienten Mäusen und entsprechenden Zellkulturmodellen.

 

(Elektronenmikroskopische Aufnahmen des Corpus Callosums einer normalen ("Wild-type") Maus - mit normal myelinisierten Axonen - und einer ASA-defizienten ("CST-tg/ASA-KO") Maus - mit einem deutlichen Verlust an Myelin)

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